全面的基因组表征定义了人类胶质母细胞瘤基因和核心途径

　　在建立该试点计划时，TCGA已开发了生物测量银行和收集的重要原则，并建立了将来将在未来提供类似努力的基础设施。尽管它确保了高质量的数据，但严格的生物测量选择标准可能引入了一定程度的偏见，因为排除了高水平的坏死样品和样本。但是，该队列的临床参数与其他已发表的队列相似（补充图3和补充表1）。　　事实证明，来自互补技术平台的多维基因组数据的综合分析已证明是有益的。除了指出RB的放松管制外，P53和RTK/RAS/PI（3）K途径在大多数情况下是强制性事件，也许是所有的，也许是胶质母细胞瘤肿瘤，突变的模式还可能为未来的治疗决定提供依据。可以合理地推测，CDKN2A或CDKN2C中有缺失或灭活突变的患者或CDK4/CDK6扩增的患者将是CDK抑制剂治疗的候选者，这种策略不太可能在RB1突变患者中有效。类似地，可能有望从PI（3）K或PDK1抑制剂中受益于PIK3CA或PIK3R1中的PTEN缺失或激活突变的患者，而AKT3扩增可能会证明PI（3）k途径在其中PI（3）k途径改变可能会对这些模块化表现出不良性。基因组共扩张的存在加强了单个胶质母细胞瘤标本中多种磷酸化（活化）RTK的最新报告，这表明了一种定制抗RTK治疗鸡尾酒对RTK突变的特定模式的方法。此外，抗RTK疗法的组合可能会随着PI（3）K或细胞周期介质的下游抑制协同作用。相反，具有NF1突变的胶质母细胞瘤可能受益于RAF或MEK抑制剂，作为组合的一部分，如BRAF突变癌症所示。　　胶质母细胞瘤最重要的生物标志物之一是MGMT的甲基化状态，它预测对替莫唑胺的敏感性42,43，这是一种烷基化剂，是目前对胶质母细胞瘤患者的护理标准。突变，DNA甲基化和临床（治疗）数据的综合分析（尽管样本数量较小）表明一系列相关事件可能会对临床反应和结果产生影响。新诊断为MGMT甲基化的胶质母细胞瘤对用烷基化剂的治疗做出了很好的反应，部分原因是未修复的烷基化鸟嘌呤残基引发了徒劳不匹配修复的周期，这可能导致细胞死亡46,47,48。因此，使用烷基化疗法对MGMT缺陷型胶质母细胞瘤的治疗引入了强烈的选择性压力，以失去错配修复功能49。该结论与我们的观察结果一致，即在未经修复的烷基化鸟嘌呤残基导致的非CPG位点，与特征C˙g对A的特征C˙g突变。因此，MGMT的初始甲基化与治疗结合使用，可能导致突变频谱的变化，影响不匹配修复基因的突变以及失去错配修复功能的选择性压力。换句话说，我们的发现提高了最初对当今使用前线治疗反应的患者不仅可以发展耐药性，而且还会发展出MMR缺陷性的高压型表型。如果验证了这样的假设，可以推测旨在靶向不匹配修复缺陷的细胞50的选择性策略将代表与烷基化剂的合理前期组合，从而可以阻止或最小化这种抗性的出现。相反，这种治疗介导的突变器表型可能会增强可以赋予靶向疗法耐药性的途径突变，从而警告将烷基化剂与靶向剂的组合组合，因为这可能会大大增加对此类靶向药物的抗性的可能性。　　在发现新的癌症干预措施时，TCGA使用统计上强大的样本生产前所未有的多维数据集为新时代设定了舞台。综合分析导致对潜在抗性机制的意外假设的制定，精确地突出了这种项目设计的价值和功能，证明了大型样本同类群体的无偏见和系统的癌症基因组分析如何导致重要发现。

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