风险基因座的远端增强子11 Q13.5促进了Treg细胞对结肠炎的抑制

　　对复杂自身免疫性和过敏性疾病的易感性的遗传变异集中在称为增强剂的非编码调节元件中1。绝大多数与疾病相关的增强子的功能尚不清楚，部分原因是它们与它们调节的基因的距离，缺乏对其操作的细胞类型的了解，以及我们无法概括体外免疫疾病的生物学。Here, using shared synteny to guide loss-of-function analysis of homologues of human enhancers in mice, we show that the prominent autoimmune and allergic disease risk locus at chromosome 11q13.52,3,4,5,6,7 contains a distal enhancer that is functional in CD4+ regulatory T (Treg) cells and required for Treg-mediated suppression of colitis.增强剂募集了转录因子STAT5和NF-κB以介导LRRC32的信号驱动的表达，该蛋白质糖蛋白A编码重复的蛋白质糖蛋白A A重复性（GARP）。尽管LRRC32基因的破坏导致早期致死性，但缺乏增强剂的小鼠在Foxp3+ Treg细胞中缺乏GARP表达，而Foxp3+ Treg细胞无法控制该疾病的细胞转移模型中的结肠炎。在人treg细胞中，增强子与LRRC32的启动子和增强子风险变体形成构象相互作用与组蛋白乙酰化和GARP表达的降低相关。最后，使用CRISPR-Activation（CRISPRA）对11 Q13.5进行功能精细映射确定了风险变体RS11236797附近的CRISPRA响应元素，能够驱动GARP表达。这些发现为11q13.5风险基因座与免疫介导的疾病的关联提供了机械基础，并将GARP确定为治疗的潜在靶标。

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