HDAC3的结构与共抑制剂和肌醇四磷酸盐结合

　　组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）是新兴的癌症药物靶标。它们通过从组蛋白尾部中的赖氨酸残基中去除乙酰基来调节基因表达，从而导致染色质凝结。大多数I类HDAC的酶促活性都需要募集到多生育共抑制络合物中，而这些复合物复合物又是通过抑制转录因子募集到染色质的。在这里，我们报告了HDAC与共抑制剂之间的复合物的结构，即与人类SMRT共抑制剂（也称为NCOR2）的脱乙酰基酶活性域（DAD）的人类HDAC3。该结构揭示了两个非凡的特征。首先，SMRT-DAD在形成复合物时经历了大型结构重排。其次，有一个必需的肌醇四磷酸分子 - 肌醇 - （1,4,5,6） - 四磷酸磷酸盐（INS（1,4,5,6）P4），作为两种蛋白质之间的“分子间胶 ”作用。该复合物的组装显然取决于可能充当调节剂的INS（1,4,5,6）P4 - 潜在地解释了为什么发现肌醇磷酸盐及其激酶被发现充当转录调节剂。这种激活HDAC3的机制似乎是从酵母到人类的I类HDAC中保存的，并为新的治疗机会打开了道路。

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