高效的内源性人类基因校正使用设计的锌指核酸酶

　　由于人类细胞中同源重组的低频率，体内的人类基因组的永久性修饰是不切实际的，这一事实使生物医学研究并朝着安全有效的基因治疗方向发展。在这里，我们报告了一种使用两个基本生物学过程的通用解决方案：C2H2锌指蛋白识别DNA以及DNA双链断裂的同源性修复。锌指蛋白设计为识别独特的染色体位点可以融合到核酸酶结构域，并且由此产生的锌指核酸酶诱导的双链断裂可以通过刺激染色体和外鼻外染色体DNA供体之间的同源重组来创造特定的序列改变。我们表明，针对IL2Rγ基因中X连锁的严重合并免疫缺陷（SCID）突变而设计的锌指核酸酶产生了18％以上基因改性的人类细胞而无需选择。值得注意的是，大约7％的细胞在两个X染色体上获得了所需的遗传修饰，细胞基因型在Messenger RNA和蛋白质水平上精确反射。我们观察到人类T细胞中的频率相当高，从而提高了基于锌指核酸酶治疗疾病的策略的可能性。

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